科学家拼凑出与乳腺癌卵巢癌和前列腺癌有关的DNA修复途径

我们的 DNA 并非坚不可摧。在我们的一生中，DNA 可能会因自然和环境因素而断裂。值得庆幸的是，我们的身体有专门的酶和途径，可以通过几种不同的机制(称为 DNA 修复途径)将断裂的 DNA 粘合在一起。

然而，一些癌症可以为了自身利益而劫持这些途径。Susanna Stroik 博士和Dale Ramsden 博士都是北卡罗来纳大学医学院生物化学和生物物理学系和北卡罗来纳大学莱恩伯格综合癌症中心的研究人员，他们拼凑出了鲜为人知的 DNA 修复途径，称为聚合酶 theta 介导的途径结束连接(TMEJ)。

该通路已被发现在许多遗传性乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌患者中上调，特别是那些涉及 BRCA1 和 BRCA2 突变的患者，已在《自然》杂志上发表的一篇文章中逐步阐述，并且新的知识可以带来癌症的新疗法。

Ramsden 实验室的博士后研究员 Stroik 说：“患有这些乳腺癌突变的人，他们的癌症依赖聚合酶 θ 的修复途径来保持肿瘤存活并修复癌组织中的 DNA 损伤。” “现在我们对这条通路有了更多的了解，理论上，科学家们可以生产出一种可以破坏癌细胞通路关键部分的药物，而不是使用破坏健康细胞和癌症的传统化疗。”

聚合酶 Theta 的发现

在所有 DNA 修复途径中，TMEJ 是最难以捉摸的。德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的杰出教授 Richard Wood 博士在 2003 年首次表征聚合酶 θ 中发挥了关键作用。

在接下来的 15 年里，多个实验室，包括 Wood、Ramsden 和 Gupta 实验室(也在Lineberger 综合癌症中心)，能够将聚合酶 θ 与 DNA 修复 (TMEJ) 和癌症联系起来。北卡罗来纳大学教堂山分校校友、佛蒙特大学微生物学和分子遗传学教授 Sylvie Doublié 博士随后解决了聚合酶 θ 的第一个结构。

这些研究人员与宾夕法尼亚州立大学和纽约大学的其他科学家一起，致力于准确了解 TMEJ 涉及哪些步骤，以及聚合酶 theta 执行和不执行哪些步骤。

在这些合作者的帮助下，Stroik 能够使用各种尖端实验方法来填补我们对 TMEJ 通路理解的空白。至关重要的是，她发现另一种聚合酶，称为聚合酶δ，使用与聚合酶θ的伙伴系统来协助其修复途径。

独特的好友系统

Stroik 的研究表明聚合酶 theta 擅长某些事情，但不擅长其他事情。

“它会犯很多错误，而且无法立即产生大量 DNA，”Stroik 说。“整个发现的美妙之处在于，有两种不同的酶在途径步骤之间交替并互相帮助。”

当双链断裂发生时，两条 DNA 链在同一位置被切断，就像剪刀剪断辫子一样。聚合酶 theta 反应迅速，抓住 DNA 的两条单链，匹配与断裂最近的碱基对，并将它们固定在一起。

然而，这通常会在末端留下一些残留的单链 DNA 片段。聚合酶 delta 介入切割无关的襟翼，为聚合酶 theta 提供足够的空间来开始合成新的 DNA 来填补 DNA 链中的空白。最后，聚合酶 Delta 最后一次跳跃，帮助聚合酶 θ 完成合成。

Stroik 还有另一项突破性发现：聚合酶 theta 和 delta 在物理上彼此相连。对于希望通过药物这种相互作用来创造新的癌症治疗方法的药物开发商来说，这一新信息可能特别有用。

癌症治疗潜力

由于许多癌症利用 TMEJ 通路来维持肿瘤的存活，因此许多研究人员已经研究开发可以干扰该通路的药物，从根本上阻止癌症自我修复，从而导致其最终死亡。

“只要你发现这条通路的新片段，你就可以给它‘下药’，”拉姆斯登说。

Stroik 和 Ramsden 的新研究将有助于正在进行的聚合酶 θ 和 δ 基础研究，同时也有助于称为聚合酶 θ 抑制剂的新抗癌药物，该药物目前正处于临床试验阶段。

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