融合癌蛋白迫使细胞走向横纹肌肉瘤

小儿横纹肌肉瘤是一种发生在肌肉等软组织中的癌性肿瘤，但最具侵袭性的亚型之一的起源尚不清楚。圣裘德儿童研究医院的科学家在概念验证模型中表明，在肌肉或血管(内皮)细胞中表达一种突变的杂合“融合”癌蛋白会产生这些分子上相同的侵袭性肿瘤。该研究结果今天发表在《自然通讯》上，对治疗侵袭性横纹肌肉瘤具有重要意义。

横纹肌肉瘤表达由 PAX3 和 FOXO1 这两个基因融合而成的杂合蛋白，被称为融合阳性。儿童融合阳性横纹肌肉瘤的预后很差。横纹肌肉瘤细胞呈肌肉样;然而，融合阳性肿瘤可以在没有骨骼肌的区域形成。不知道癌性融合阳性细胞来自何处可能会限制研究和治疗选择。圣裘德的这项研究生成了模型来查找这些融合阳性肿瘤的产生位置和方式，最终为阻止这种癌症的方法提供了线索。

“这些横纹肌肉瘤患者中有一部分我们不知道肿瘤来自哪里，”通讯作者、圣裘德肿瘤科医学博士、哲学博士马克·哈特利 ( Mark Hatley ) 说。“我们的新模型将使我们能够阐明它们的起源，以便我们能够更好地治疗它们。”

融合超越命运导致横纹肌肉瘤

融合阳性横纹肌肉瘤在体内呈弥漫性，看起来与转移性疾病相似。历史上，研究人员试图寻找原发性肌肉肿瘤，通过识别其细胞来源来找到对抗这种亚型的更有效方法。迄今为止所有这些努力均未成功。

哈特利的实验室采取了不同的方法。此前，他们表明融合阴性横纹肌肉瘤可能来自非肌肉细胞。研究人员想知道对于更具攻击性的亚型是否也有可能。因此，他们创建了一个在血管细胞中表达 PAX3-FOXO1 融合癌蛋白的小鼠模型。他们将其与先前建立的由肌肉细胞产生的融合阳性横纹肌肉瘤小鼠模型进行了比较。这些小鼠模型使研究人员能够了解，当呈现每个模型的融合阳性肿瘤时，他们是否能够找到原始细胞类型的痕迹，从而区分它们的起源并识别潜在的漏洞。

“我们证明这种融合癌蛋白是一种非常有效的横纹肌肉瘤驱动因素，它可以覆盖细胞的身份，”合著者、圣裘德计算生物学系的布赖恩·亚伯拉罕博士说，他的实验室在与圣裘德应用生物信息学中心合作。“它超越了肌肉细胞或内皮细胞中任何类型的正常分化过程，并迫使这些细胞变得像肿瘤一样。”

“当我们比较由肌肉或内皮细胞产生的肿瘤时，它们是无法区分的，”哈特利说。“我们进行了详细的分析，包括基因表达、染色质结构和增强子可及性。不管我们多么努力地寻找，我们都找不到任何一个显着特征来告诉我们，内皮细胞的肿瘤来自内皮祖细胞，而不是肌肉细胞。”

寻找融合阳性横纹肌肉瘤的缺陷

该研究表明，使用这些方法可能无法找到这些癌细胞的细胞起源并识别潜在的药物靶点。相反，关注融合癌蛋白的作用可能是识别潜在治疗干预措施的更好方法。

“问题在于融合癌蛋白是一种转录因子，一种调节基因表达的蛋白质，但目前无法成药，”亚伯拉罕说。“我们需要一种方法来寻找癌蛋白靶向的基因，这些基因驱动癌细胞的识别，并制定影响它们的策略。”

因此，哈特利实验室创建了一个模型来更仔细地研究融合癌蛋白的遗传和表观遗传效应。他们利用癌蛋白的强度作为诱导多能干细胞中的癌症驱动因素。这些细胞具有分化成任何细胞类型的能力。科学家们首先将细胞分化为内皮细胞，然后添加融合癌蛋白。这种体外系统使他们能够更仔细地观察这些细胞变成肿瘤样细胞时会发生什么。

亚伯拉罕的实验室发现融合癌蛋白仍然是系统中肌肉细胞命运的强大激活剂。这种异常蛋白与 DNA 区域结合，增强众所周知的肌肉细胞发育主要调节基因的表达，例如 MYOD1。这些发现证明了该系统可以找到癌蛋白的下游靶点，并增加对该方法发现的任何未来新靶点的信心。

Hatley 说：“这个体外系统将血管细胞祖细胞重新编程为儿科肿瘤，这为我们提供了一个新的窗口来剖析横纹肌肉瘤细胞命运的基本基础。” “在患者中，我们知道这些肿瘤是独特的，因为这些孩子的情况更糟。该系统有可能增加我们对这些肿瘤的了解，特别是融合癌蛋白的下游靶点，并为我们提供新的治疗途径。”

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